心血管研究和临床实践中的壁剪应力调查—从实验室到临床
时间：2022-04-24 阅读：317
几种生理功能，例如调节体内平衡、血管张力和血管完整性，由作用在动脉壁上的不同机械应力调节。将机械力转变成细胞反应被认为在动脉粥样硬化的病理学中是至关重要的，影响疾病的发作和进展。作用在动脉壁上的主要力量包括由血压引起的拉伸应力，以及在致动脉粥样硬化的血流动力学中最重要的壁剪应力（WSS），这是一种由血流引起的对血管壁的切向力。
这种摩擦力的大小主要取决于血液粘度和速度梯度，以及血管几何形状，例如管腔半径。WSS 的大小和方向由内皮上的机械传感器识别，即动脉壁的内层，并转导为生化信号。许多与细胞形态、粘附、增殖和血栓形成有关的基因的表达受到剪切应力诱导的机械转导的调节，表明 WSS 在生理阶段和血管疾病进展过程中的重要作用。因此，几十年前，WSS 参与动脉粥样硬化斑块的发展已经在人类颈动脉分叉处的尸检标本中得到证实，其中动脉粥样硬化病变主要发生在以低 WSS 和血流分离为特征的区域（图1）。这些易发生动脉粥样硬化的情况可以在动脉分支和分叉处的外壁发现，即颈动脉窦。观察到的发现导致了机械流体力可能参与动脉粥样硬化发展的假设。
为了研究 WSS 在动脉粥样硬化形成中的作用，建立了实验流动系统并结合多种成像方式来测量体内和体外环境中的 WSS。此外，特定的动物模型已用于探索血流动力学对疾病进展的影响。在临床应用方面，WSS 测量改善了颈动脉和冠状动脉疾病患者的危险分层。
埃尔朗根-纽伦堡大学医学院心脏病学和心血管学系的一篇综述中，简要回顾了致动脉粥样硬化血流动力学的发现，并描述了在临床和心血管研究中常用和当前测量 WSS 的技术，以研究血流动力学如何参与动脉粥样硬化形成和斑块进展。特别关注了内皮细胞的机械力激活，讨论目前对其在动脉粥样硬化形成中作用的理解，突出内皮糖萼（eGCX）作为机械传感结构的功能。
具有遗传改变的脂质代谢的动物模型的建立有力地促进了动脉粥样硬化研究的进展。尽管这些模型阐明了高脂血症在动脉粥样硬化发病机制中的作用，但这不能解释血管中斑块的定位。研究表明，动脉粥样硬化病变位于兔、猪、ApoE-缺陷小鼠和人类的分叉和动脉分支的近端血管段。此外，据研究，动脉壁上的局部血流动力学力会影响内皮的形态表型。兔主动脉铸型血管中的内皮细胞（ECs）根据各自的血管段表现出不同的形态，这被认为是由不同的局部 WSS 模式引起的。体外研究也证实了这种表型变化，这表明在静态条件下培养的 ECs 呈鹅卵石状结构，而在均匀层流条件下呈排列的纺锤状结构。
基于这些观察，假设流体机械力改变了内皮表型并参与了动脉粥样硬化的发展。为了解决这个问题，建立了有前途的体内和体外模型来研究不同血流动力学条件对血管细胞和细胞间相互作用的影响，这进一步推动了动脉粥样硬化的研究。
在 1970 和 1980 年代，首先制造了平行平板流动室（PPFC）以及锥板粘度计和平板粘度计，用于在细胞单层上研究血液流动对机械刺激的各种反应。近几十年来，已经开发了一系列的体外系统来研究血流动力学诱导的机械转导。由于细胞功能通常取决于由流动诱导的血流动力学决定的细胞形状和方向，因此研究人员已努力模拟在体内环境中观察到的复杂血流。使用锥板式剪切装置或平行板流室可以诱导动脉粥样硬化易发性振荡流。为了在考虑到各自血管几何形状的情况下分析细胞功能，3D 模型得到广泛应用。在这些模型中，基质凝胶为细胞生长和形成结构提供了 3D 支架。在由纤维蛋白或胶原蛋白组成的基质上播种和培养的 ECs 可以侵入基质并形成管状结构，用作血管生成的模型。3D 培养系统能够使多种细胞类型与 ECs 共培养。此外，该系统可以与血流相结合，迄今为止已在各种环境中使用，例如用于表征血管前网络形成过程中的细胞间信号传导。3D 打印和组织工程是制造用于体外血流动力学建模的新型 3D 管状装置的有前途的方法。3D 微流体腔室以及具有复杂几何形状的合成管状分支血管，即体模（phantoms），已被制造出来，旨在用于心血管研究。此外，已经建立了微流控系统中的人工狭窄血管或瓣膜，通常与 CFD 结合使用，重点研究血管直径和/或狭窄程度的血流动力学特性，这允许研究不同程度的狭窄对动脉粥样硬化病变中 WSS 或剪切应力梯度的影响。尽管体外模型和体内实验动物研究都集中在研究血流动力学在动脉粥样硬化形成中的作用，但临床实践中 WSS 的测量对于冠状动脉和颈动脉粥样硬化的危险分层特别有意义。已经开发了各种技术来评估患者的 WSS。血管内超声（IVUS）是第一种用于测量患者冠状动脉 WSS 的成像方法。使用 IVUS 结合血管造影和血流测量，证明了低 WSS 与冠状动脉粥样硬化斑块进展和冠状动脉重塑加速相关。除了 IVUS，OCT 是一种用于 3D 血管重建的标准化成像技术，它可以追踪动脉管腔。如 IVUS 所述，OCT 成像还需要与冠状动脉造影融合以重建 3D 血管几何形状，然后进行基于计算流体力学（CFD）的 WSS 评估。在急性冠脉综合征（ACS）患者中，OCT 和血管造影的组合显示冠状动脉暴露于低 WSS 区域的斑块进展增强。除了通过血管造影与 IVUS/OCT 的融合进行 3D 血管重建外，3D 定量冠状动脉造影为基于 CFD 的 WSS 测量提供了一种简化的方法。此外，已经建立了无创技术来识别由于局部血流动力学条件而易于破裂的动脉粥样硬化病变。冠状动脉CT血管造影（CCTA）已成功应用于 3D 血管重建的无创成像方法，通过将其与 CFD 结合使用来测量冠状动脉中的 WSS。近红外光谱（NIRS）血管内超声的发展使斑块成分的额外表征成为可能，例如脂质含量。eGCX 在将机械力转化为生化信号方面起着关键作用。尽管在体外和实验动物研究中广泛探索了其在剪切应力机械转导中的作用，但在人体中的研究仍然很少，因为 eGCX 降解的体内测量仍然具有挑战性。受损的 eGCX 可促进脂质积累和免疫细胞浸润到动脉壁，表明完整的 GCX 结构对动脉粥样硬化的保护作用。GCX 的降解和修复受损的 eGCX 可能是预防和治疗动脉粥样硬化的有希望的治疗策略。该研究回顾了以前在体内和体外实验阐明血流动力学和动脉粥样硬化之间关联的研究。进一步研究了从这些实验中获得的知识在当前和未来临床应用中的工作，特别关注 WSS 和 eGCX 作为机械转导的关键参与者。除了临床应用外，WSS 及其介导的细胞反应的研究还使研究人员能够阐明各种血流动力学参数和细胞成分（如 eGCX）在动脉粥样硬化形成中的作用。尽管对机械传感和转导如何参与动脉粥样硬化斑块发展的理解仍然有限，但通过实验动物模型或体外模型确定了 WSS 诱导的几种途径，以模拟人类血管系统中的剪切应力条件。关于血流动力学和介导的机械转导途径的“动态流动”知识有助于更深入地了解血管疾病的病理学，并可能有助于制定预防疾病发作和进展的治疗策略。参考文献：Urschel K, Tauchi M, Achenbach S, Dietel B. Investigation of Wall Shear Stress in Cardiovascular Research and in Clinical Practice-From Bench to Bedside. Int J Mol Sci. 2021 May 26;22(11):5635. doi: 10.3390/ijms22115635. PMID: 34073212; PMCID: PMC8198948.
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