文献速递|乙酰胆碱受体抗体水平与重症肌无力临床改善的关系
时间：2022-08-22 阅读：940
重症肌无力(Myasthenia gravis，MG)中，烟碱型乙酰胆碱受体(Acetylcholine receptor autoantibodies，AChR)是自身抗体的靶点之一。MG是一种神经肌肉自身免疫性疾病，90%的全身型MG患者和50%的眼肌型MG患者的血清中存在AChR Ab[4]。
在临床实践中，AChR Ab检测多数用于MG的确诊。MG被认为是一种终身自身免疫性疾病，一些研究报告了血清AChR Ab水平的变化与临床严重程度之间呈显著关联，特别是在胸腺切除术后或患者使用免疫抑制剂时[7-10]。一些研究没有报告显著的相关性，但这些研究没有一致的随访时间，在检测中使用了不同的稀释倍数，或者纳入的患者相对较少[11-13]。
本研究是在马斯特里赫特大学医学中心开展的一项回顾性研究，发表于2022年，共纳入90例AChR Ab阳性MG患者的837份血样，结合患者的临床信息和美国重症肌无力基金会(MGFA)量表，分析血清AChR Ab降低与临床症状之间的纵向关联。
研究显示，血清AChR Ab水平的变化与MG患者的临床状态相关。AChR Ab的定量检测不仅有助于辅助诊断，而且对有症状的成人MG患者的随访也有价值。对血清AChR Ab水平进行多次检测，可能有助于对MG患者的临床改善进行长期监测。
患者和方法
使用放射免疫沉淀法（RIA）对AChR Ab水平进行定量评估。使用连续变量(每降低10%)和分级变量(降低 ≥50%，降低0% - 50%，改善)表示AChR Ab水平的变化。本研究中，MGFA被用作评估每次检测之间的临床改善，而不是用于评估与疾病严重程度的关联程度。
纳入患者条件：
初次采血时年龄≥18岁，且随访时两份及以上血清AChR Ab阳性(定义为>0.25 nmol/L)。试验使用盲法，由临床医生参照美国重症肌无力基金会(MGFA[17])评分，对患者的临床状态进行回顾性确认。基线定义为初次测定血清AChR Ab水平的时间。以MGFA分级为基础，采用二元模型(是/否)确定临床改善。
多因素回归模型：
模型1：调整了自基线测量以来的时间（月，连续）。
模型2：在模型1的基础上，额外调整了年龄（岁）和 性别（男/女）。
模型3：在模型2的基础上，额外调整了免疫抑制药物的使用（是/否）、胸腺切除术的应用（是/否）和术后的时间（天，连续）。
概念介绍：
比值比（Odds radio，OR）
定义：在病例对照研究中，分析暴露风险因素与疾病（或者用药）的关联程度；主要是反映暴露与疾病之间关联强度的指标，OR常适用于病例对照研究，也可以运用于前瞻性的研究（当观察时间相等时）。
OR值的统计学意义：
OR>1，暴露与疾病的危险度增加，两者呈正相关。
OR<1，暴露与疾病的危险度减少，两者呈负相关。
OR=1，暴露与疾病的危险度无关，两者呈不相关。
图1 研究流程图（表格编号源自原文）
结果
1. AChR Ab水平和临床状态
共纳入90例患者的837份血样。大多数患者为女性(61.1%)，88.9%的患者接受过免疫抑制药物治疗，54.4%的患者进行了胸腺切除术。对7例肌无力危象或严重加重期患者进行静脉注射免疫球蛋白(IVIg)或血浆置换。
基线时的中位年龄为53.5岁(范围18 - 83岁)。从MG诊断到基线测量的中位时间为7个月(范围0 - 300)。中位随访时长为72个月(范围16 - 223)。
90例患者基线时，AChR Ab的浓度范围为0.36 - 487 nmol/L。7.8%的患者在基线时处于MG缓解期（MGFA评分0），随后症状复发，这意味着基线前，这些患者已经接受了治疗。超过一半研究人群(58.8%)的MGFA基线评分为I级(眼肌无力)或II级(轻度无力)。
2. 多因素回归分析：
AChR Ab水平下降与MGFA评分改善的相关性
模型1结果显示，AChR抗体水平降低与患者MGFA评分改善之间存在正向关联(OR为1.21, 95%CI 1.12 - 1.31; p < 0.001)。当我们对混杂因素：年龄(岁)和性别(男性/女性；模型2)、免疫抑制药物使用情况、胸腺切除术及术后时间(模型3)进行额外调整时，也观察到了类似的结果，见本文表1。
表1 AChR Ab浓度的变化(多变量logistic回归)
d由于缺少免疫抑制药物的使用值和/或(自)胸腺切除术后的时间，患者数量较少。
对于已明确合并胸腺瘤的MG患者，应更加重视对抗体水平的管理，以缩短病程和改善预后。详细结果见表2。
相比于已切除胸腺的MG患者，未切除胸腺的患者在抗体水平降低与MG症状缓解之间表现出更好的相关性(OR：未切除组1.45>切除组1.15)。这一“反常"现象可能源于切除组更低的平均年龄、更不稳定的病程进展以及相对较少的免疫抑制剂剂量共同造成。
对于已确诊患有胸腺瘤的MG患者，抗体水平降低带来的获益也是显著高于无胸腺瘤MG患者的(OR:胸腺瘤MG1.36>无胸腺瘤MG1.19)。
表2 不同胸腺状况下抗体水平变化与MGFA评分改善的联系
cp-交互作用：基于模型2的连续变量(每下降10%)计算。
3. AChR Ab水平变化与临床改善的关系（基线到第一次随访）
本亚组分析共纳入第一次随访时间在1-2年内的65例(72.2%)MG患者，并比较血清AChR Ab水平变化（基线到第一次随访）与MGFA评分改善的关系。
结果显示，AChR Ab浓度的降低与MGFA评分的改善呈显著相关(p = 0.005)。在随访1到2年内，AChR抗体水平每降低10%，患者MGFA评分改善的几率增加30%（OR1.3，CI 1.09-1.56;p = 0.005)，结果见本文表3。
表3 随访1-2年内，患者AChR Ab浓度的变化
4.免疫治疗后响应
共纳入53例(58.9%)MG患者，该分组患者使用免疫抑制药物且随访时间不短于2年。快速响应组(N = 40)在1年内血清AChR Ab水平降低至少50% 。缓慢响应组(N = 11)在两年内血清AChR Ab水平降低小于50% 。2例患者的响应速度中等，不归属于上述两个分组中，未纳入统计。
两组在年龄上有显著差异(快速响应组中位年龄63.0岁，缓慢响应组中位年龄53.0岁;P = 0.042)，两组在胸腺切除上也有差异，缓慢响应组进行胸腺切除术的比例更高(73.3% vs. 41.5%;p = 0.035)。两组间MG严重程度或基线时AChR Ab水平无显著差异。
讨论
在这项回顾性队列研究中，双变量和多水平logistic回归分析均发现血清AChR Ab水平的变化百分比与临床改善具有相关性，即血清AChR Ab水平上升不利于MG的临床改善，而血清AChR Ab水平下降则预示MG临床改善的几率增加。这表明重复测定血清AChR Ab水平可能有助于MG患者的随访。
对于MG的严重程度来说，血清AChR Ab水平是一种更客观的观测工具。抗体水平对疾病的评价效果不受主观上病情的日常波动影响。抗体检查对患者几乎没有侵入性，是一种可以为免疫治疗方案提供依据的辅助工具。血清AChR抗体水平的下降代表着目前的治疗是有效且可持续的。反之应考虑调整治疗方案。抗体水平未按预期下降，提示临床可以考虑是否对特定患者的用药方案作出调整，以达到加速症状缓解、减少加重可能性、减小免疫抑制剂用量，以及更小的临床护理成本的目标。
血清AChR Ab水平也可作为难治性MG患者的观察指标。例如，依库珠单抗(eculizumab)作为一种人源化单克隆抗体药物，主要用于常规免疫治疗无效且AChR Ab阳性的难治性MG患者[23,24]。虽然既往研究表明研究人群可以从eculizumab的疗效中获益，但使用该药物带来的经济性问题却不容忽略。作为客观和可信度高的观察指标之一，血清AChR Ab水平连同其他临床检查，将有助于监控药物对难治性MG的疗效。
本研究的目的是探讨AChR Ab是否与MG的临床状态有关。除了广为人知的诊断价值外，近期的多项研究中均证实AChR Ab的浓度变化与疾病状态和转归存在关联性。通过定量检测确定AChR Ab精确的浓度，可以了解浓度随时间的波动，而不仅仅是定性结果(阳性/阴性)。因此，在MG的随访中开展AChR Ab的检测亟需形成共识。
总结
本项盲法回顾性队列研究发现：
1. 血清AChR Ab水平的变化与MG的临床状态相关。
2. 定量检测血清AChR Ab的水平，作为MG患者临床改善的长期监测，可能有助于支持临床医生对免疫抑制治疗的决策。
3. 重复检测血清AChR Ab水平可以客观地帮助MG患者的随访评定。
未来的前瞻性研究需要提供更多的信息，以了解不同免疫抑制策略对血清AChR Ab水平的影响，从而为MG患者提供更个性化的治疗。
原文：Marcuse F, Brandts L, Moens D, Damoiseaux J, Hochstenbag M, Hoeijmakers JGJ, Maessen JG, De Baets M. The association between anti-acetylcholine receptor antibody level and clinical improvement in myasthenia gravis. Eur J Neurol. 2022 Apr;29(4):1187-1197. doi: 10.1111/ene.15238. Epub 2022 Jan 9.