病例报告|肺癌切除较长时间后出现的重症肌无力
时间：2022-08-29 阅读：698
临床上，重症肌无力(MG)和Lambert-Eaton肌无力综合征(LEMS)均以骨骼肌无力、易疲劳为特征。这些症状是由神经和肌肉突触传导受损引起的[1]。MG通常由突触后膜上乙酰胆碱受体的自身抗体引起[2]，而LEMS主要是由突触前膜上钙离子通道的自身抗体引起的[3]。许多MG患者还会出现胸腺异常，如胸腺瘤和胸腺增生[2]。LEMS常与肺癌，尤其是小细胞肺癌同时发生[3]。肺癌患者发生MG极为罕见[4-17]。我们在此报告一例在肺癌 木艮 治性切除手术7年后发生MG的罕见病例。
该患者术后7年出现严重的肌无力症状，因肌无力危象接受紧急机械通气。血清乙酰胆碱受体抗体（AChR Ab）阳性，在肌电图中观察到对重复刺激的反应下降。对症治疗后六年内MG均得以控制，且无肺癌复发或新发胸腺瘤。本病例虽罕见，但MG在肺癌病史患者中仍可作为一种潜在的共病，对临床工作者具有提示意义。
病例报告
一名58岁男性因肺腺癌(T2aN0M0，IB期)于2008年1月在东京医科大学茨城医学中心接受了上肺叶切除术和纵隔淋巴结清扫术（图1）。患者既往无甲状腺疾病和其他自身免疫性疾病，无神经肌肉疾病或神经自身免疫性疾病家族史。肺癌切除15个月后，患者左下气管支气管淋巴结肿大，行放射治疗，剂量为60 Gy。
图1 肿瘤手术切除标本的组织学检查结果。病理诊断为肺乳头状腺癌[左图：100x低倍镜下 右图：400x高倍镜下]。
神经系统检查显示眼睑下垂，眼肌麻痹，面部肌肉无力，呕吐反射减弱。重复神经刺激试验(RNS)显示面神经、副神经、正中神经异常衰减(图2)。重复刺激试验呈下降趋势，血清AChR Ab水平为67.0 nmol/l(强阳性)。基于这些发现，该病例诊断为全身型MG（Ⅱ型）。
图2 患者的诱发肌电图表现。以10 Hz重复频率刺激左面神经时，第五波振幅较第一波振幅低26.9%。对比第一波和第五波，认为在10%以内振幅逐渐减小的速率是正常的。该患者肌电图上的减弱现象提示诊断为重症肌无力。
MG治疗方案的调整
1. 胆碱酯酶抑制剂(180 mg/天，口服)联合血浆置换和泼尼松龙(2.5 mg/天，口服)治疗，逐渐增加泼尼松龙口服剂量。
2. 入院后第26天出现急性呼吸衰竭（肌无力危象），应用机械通气。
3. 使用甲强龙1000 mg/d(3天)冲击治疗，一个月内血浆置换6次，后顺利出院。
4. 泼尼松龙(60 mg/d逐渐减量到10 mg/d），溴吡斯的明(180 mg/d，口服16周)。
5. 自接受治疗起17个月和25个月后，患者MG症状加重，泼尼松龙剂量增加到30 mg/d，再次进行血浆置换。
6. MG症状改善后药物用量逐渐减少。患者近年来AChR抗体水平为6.5~8.2 nmol/l，高于正常值，但MG相关症状得到控制。泼尼松龙维持剂量自60 mg/d降低至13 mg/d。
图3 包含护理事件相关数据的时间轴
讨论
当有胸腺疾病病史的患者出现复视、眼睑下垂、吞咽困难等症状时，患者可能已发展为MG，应进行相应的诊断和治疗。当这种肌无力症状出现在肺癌患者时，Lambert-Eaton综合征应被纳入鉴别诊断。此次报道患者的全身影像学报告显示其在确诊肺癌后累计14年里没有复发肺癌或进展为胸腺瘤。MG的诊断依据为血清AChR抗体阳性，典型的重复肌电刺激反应降低，以及张力试验阳性。
1986年，Hazard等人报道了第一例MG与肺癌相关的病例[4]。自1986年至今（2022年），共计报道14例肺癌患者患有MG[4-17]。这14例中，6例为小细胞肺癌，1例为大细胞神经内分泌肺癌，7例为其他非小细胞肺癌。合并MG在6例小细胞肺癌患者中更为常见[4,6,13,16,17]。
这14例中，9例患者的MG与肺癌相继确诊[4,5,9,10,12-16]；3例MG发病早于肺癌诊断8个月至6年[6,8,17]；1例患者肺癌复发时确诊MG：该例患者接受了化疗、放疗和手术切除治疗，但两年后肺癌复发并出现胸腔积液及MG[11]。仅一例与分享病例一致，肺癌的诊断早于MG的发病[7]。该患者在诊断为肺癌三年后出现了MG[7]。由于确诊时脊椎已被浸润，因此未能进行完整切除。该患者的肺癌病理诊断为低分化间变性恶性肿瘤，伴有大量不典型细胞和多重有丝分裂，与肺大细胞癌表现一致。1年后，患者另一侧肺发生肺腺癌，在诊断为MG后2年死于MG的全身并发症。考虑到这一病程，不排除该患者MG发作时残留肺癌和新肺癌参与的可能性。
我们此次报道的接受肿瘤*切除手术的IB期肺癌患者中未出现肺癌复发和胸腺瘤的发展，直到放射治疗6年后才出现MG发作。尽管机制尚未清楚，但考虑到近年来该患者的AChR抗体水平仍高于正常水平，我们推测MG[18]的发生与免疫细胞的记忆有关，与肺癌的残留病灶无关。
在过去的十年中，晚期肺癌的治疗取得了巨大的进步，免疫检查点抑制剂(ICPI)的应用显著改善了预后。随着ICPI的应用，伴随引起的免疫相关副作用(irAEs)也引起了关注，包括ICPI相关MG[19,20]。Safa等人报道MG是ICPI启动后急性发作和快速进展的一种危及生命的irAE[19]。在此前对23例ICPI相关MG病例的综述中，72.7%为新发病例，18.2%为既往MG加重，9.1%为亚临床MG加重[20]。我们的患者未接受任何ICPI治疗，因此可以*排除发生ICPI相关MG的可能性。然而，从发病机制和治疗方法来看，ICPI相关MG值得临床的重视并开展后续研究。
我们汇总了先前报道的伴MG肺癌患者的生存期（共6例）[7,8,10,15-17]：其中3例在开始治疗这些疾病后两年内死亡[7,16,17]，仅有1例患者随访3年以上，该患者同时有肺癌和MG，肺癌切除后MG症状消失，服用溴吡斯的明4年2个月[10]。
此次报道的病例在现有报道中存活时间最长，具有研究价值。该患者在术后15个月纵隔淋巴结出现复发并接受 木艮 治性放疗。随后未再针对肺癌开展治疗，6年来无复发。超过6年的影像学检查排除了MG控制后肺癌复发或胸腺进展，但本例患者后续仍需仔细随访,预防未来疾病的出现或进展。