免疫系统“通讯员”—髓分化因子88(MyD88)

髓样分化因子88(MyD88)，被认为是固有免疫信号传导中的关键转接蛋白，是上游TLRs/IL-1R 和下游NF-κB通路信号转导的桥梁，不仅在细胞再生、去分化、表型转化等细胞生理活动过程中发挥着作用，还参与细胞坏死及炎症反应，其重要性不言而喻。近年来MyD88-L265P突变被发现与B细胞淋巴瘤高度关联，相关研究也日渐增多，今天我们要讲的就是MyD88这个“通讯员”的故事。

人源MyD88基因定位于染色体3p22.2区域，其经典转录本编码一个由296个氨基酸组成的蛋白质，分子量大小约为33kD。MyD88蛋白主要定位于细胞质。最初的研究认为MyD88的表达仅限于骨髓组织，然而随着研究的深入，发现MyD88也会在一些非髓样组织中表达，如肝、肾、脾、肌肉组织等。在细胞层面，MyD88基因被发现主要在单核细胞、B细胞、胸腺细胞、T细胞等中表达，并参与抗原提呈和免疫细胞的活化。

左：MyD88基因染色体定位;右： MyD88蛋白定位

MyD88蛋白是一种具有3个功能结构域的胞质可溶性蛋白，包括N端的死亡区(death domain, DD)、中间结构域及C端的Toll/白细胞介素 1 受体(TIR)结构域。其中，DD区域含90个氨基酸，能与其他具有DD的蛋白相互作用形成同源或异源二聚体，诱导c-Jun N端激酶(JNK)或核转录因子-κB(NF-κB)的活化，与TLRs介导的细胞凋亡也有关系。MyD88 C端的TIR结构域(MyD88-TIR)由130个氨基酸组成，能与TLRs上的TIR结构域(TLR-TIR)相作用，两者均含TIR，但结构略有不同。MyD88-TIR中由4个α螺旋包围着5个β折叠，而在TLR-TIR中由5个α螺旋包围着5个β折叠。中间结构域是MyD88与白细胞介素-1相关激酶(interleukin-1 receptor-associated kinase, IRAK)相互作用的枢纽，也是MyD88激活下游促炎细胞因子的关键。

图4 a: MyD88蛋白三级结构示意图;b: myddosome复合物模式图

髓分化因子88(MyD88)参与信号通路示意图如下:

1、参与识别病原体，通过诱导促炎细胞因子的产生和共刺激分子的上调，引发先天免疫快速激活的toll样受体信号通路：

toll样受体信号通路中的MyD882、调节参与免疫、炎症和细胞存活基因的NF-κB信号通路：

NF-κB信号通路的MyD883、参与细胞增殖、分化和迁移等多种生命过程的MAPK信

号通路： MAPK信号通路的MyD88