血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），又称血管通透因子（vascular permeability factor，VPF）是一种高度特异性的促血管内皮细胞生长因子，广泛分布于人和动物的心、脑、肾、骨骼、皮肤等组织器官，能够增强微静脉及小静脉的通透性，促进新生血管的形成及血管内皮细胞的生长，是目前促进血管生成专属性最高、活性强的因子。

01VEGF家族成员简介

血管内皮生长因子（VEGF），也称为血管通透性因子（VPF），最初被描述为内皮细胞特异性有丝分裂原。VEGF由许多细胞类型产生，包括肿瘤细胞、巨噬细胞、血小板、角质形成细胞和肾小球系膜细胞。

VEGF家族蛋白包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E、VEGF-F和PLGF等。前5个外显子分别编码基本信号序列、特异性VEGF受体识别结构域、糖基化和纤溶酶裂解位点片段。

通常我们研究的多为VEGF-A蛋白。VEGF-A基因转录形成的前体mRNA通过可变剪接，可形成不同表达区间的VEGF-A蛋白，分别为VEGF121、VEGF145、VEGF165、VEGF110、VEGF183、VEGF189和VEGF206等。其中VEGF165和VEGF121可以在大部分组织表达，而VEGF206在正常组织中几乎不表达。VEGF165是主要的异构体，缺少第6外显子编码的残基，而VEGF121缺少第6和7外显子编码的残基。

Steven and David, Nature

02VEGF受体及其辅受体

VEGF产生后主要通过旁分泌或自分泌途径作用于血管的生成，介导细胞的增殖与转移，这一系列的生物学功能必须是同受体（VEGFR）结合才能实现的。目前主要有三种受体与VEGF有关，包括VEGFR1（FLT-1)，VEGFR2（KDR）和VEGFR3（FLT-4）。除了VEGFR，神经纤毛蛋白受体(neuropilins, NRPs)与VEGF也会有选择性的结合。

Rosanne et al. Nature medicine

VEGFR-1主要表达于血管内皮细胞，也可表达于单核巨噬细胞、胎盘滋养层细胞以及肾系膜细胞。同样，VEGFR-2主要表达在血管内皮细胞、血小板、造血干细胞和视网膜干细胞上。这两种受体在实体癌和造血系统肿瘤的细胞表面均有明显表达。VEGFR-3仅在淋巴系统内皮细胞表达。因此，在血管内皮细胞上，VEGFR-1和VEGFR-2在血管生成中有相当大的比例，而VEGFR-3和NRP-2在淋巴管生成中有很高的贡献。

03VEGF：肿瘤发生的帮凶

VEGFs是一种高度特异性的促血管内皮细胞生长因子，在血管发生、维持及生成中发挥重要生理功能，具有诱导内皮细胞存活、增殖、迁移、血管增生和增加血管通透性等重要作用。现在大家关注重点在于这一系列的蛋白对于肿瘤疾病的发生起到了什么作用，以及如何有效的阻断其生物学功能和免疫抑制作用。

肿瘤细胞高表达VEGF165和VEGF121，激活VEGFR信号通路。VEGF与VEGFR-1结合后激活转录因子NF-kB信号通路，从而抑制DC细胞成熟。VEGFR-2通过激活ERK信号通路，诱导内皮细胞的增殖。另外，VEGFR-2通过激活PI3K/AKT信号通路，改变血管通透性并维持上皮细胞活性。VEGFR-2还通过激活p38信号通路，诱导内皮细胞的迁移。同时VEGF165还会与表皮细胞的NRP结合，进一步提高VEGFR-2介导的信号通路。

Monique and John. J Thorac Oncol

04VEGF在内皮细胞的作用

血管渗透性：VEGF是一个通过刺激内皮细胞上同系受体介导多重功能的多效的生产因子，VEGF由于其对小静脉有高渗作用而被命名为VPF事实上VEGF是已知的有效的VPF，比组织胺要强50000倍，VEGF增强微血管渗透性的能力是他最重要的特性。VEGF在血管内皮和内皮细胞中发挥着许多不同的作用，这些作用包括细胞形态学的改变，细胞骨架的变更以及刺激内皮细胞迁移合生长，VEGF可诱导增多许多不同的内皮细胞基因表达，肿瘤细胞可选择性地表达功能性的VEGF受体，由其分泌的VEGF通过作用于该受体使之发生磷酸化，进而激发胞内蛋白质发生一系列磷酸化反应，形成肿瘤细胞VEGF自分泌环，从而促使这些肿瘤细胞的活化、增殖和浸润，此称之为VEGF的自分泌作用。

肿瘤细胞分泌产生的VEGF可作用于相邻基质血管内皮细胞VEGF受体，促进血管内皮细胞分裂、增殖，诱导肿瘤血管新生，增加血管通透性，促进肿瘤生长转移等，此称之为VEGF的旁分泌作用。

血管生成是肿瘤在生长和转移过程中最基本的因素。

在无血管时，肿瘤大小不超过1-2mm³，通过弥散作用获取养分，在逐渐生长过程中会分泌大量VEGF来促进血管新生，以获得更多养分。