双氯芬酸钠的作用机制与主要用途及制备方法！

双氯芬酸钠的作用机制与主要用途及制备方法！

一、背景及概述

双氯芬酸钠作为类衍生物，系非甾体抗炎镇痛药，由国外Ciba－Geiby药厂首先研制成功并应用于临床，于1974年成功上市。国内于1985年合成，随后在国内的许多地方生产，并很快在我国临床医学上得到广泛应用。该药具有消炎、镇痛、解热和抗风湿等疗效，其作用比阿司匹林、扑热息痛和吲哚美辛强，消炎解热作用为消炎痛的2.0～2.5倍，阿司匹林的26～50倍。在临床上用于消炎、镇痛和抗风湿，因其在同类药物中具有疗效显著、不良反应小、长期应用无蓄积性等优点，于1995年在世界上的120多个国家和地区得到广泛应用。

二、作用机制

双氯芬酸钠作为非甾体类抗炎镇痛药物，它主要通过抑制环氧合酶来抑制花生四烯酸的代谢，从而减少前列腺素的合成和血小板的生成，以及在一定程度上抑制脂氧酶而减少白三烯、缓激肽等产物的生成，特别是对白三烯B4的抑制作用更加明显，通过对这些致炎因子的抑制从而起到解热镇痛消炎作用。双氯芬酸钠治疗理性疼痛的机理是通过抑制受损神经及脊髓内高表达的环氧化酶活性而减少前列腺素的生成，从而使背根神经节和脊髓背角浅层内P物质(SP)、降钙素基因相关肽(CGＲP)的表达相应减少，进而发挥镇痛作用。

三、药物动力学

1、特殊的吸收机制

双氯芬酸钠在人医上作为治疗风湿性炎症的长效药物已有多年历史，目前为止，已有相当多的关于双氯芬酸钠的药代动力学报道，在这些报道中发现双氯芬酸钠的色谱图普遍存在双峰现象。有学者研究了双氯芬酸钠卵磷脂微乳在人体内的药代动力学，结果发现，在健康人体服用双氯芬酸钠微乳(双氯芬酸钠100mg)后，利用反相HPLC法测得的个达峰时间(Tmax)为(1.278±0.565)h，第二达峰时间为(2.875±0.694)h。在另一项研究中，胡爱萍等人在研究双氯芬酸钠的制剂及药代动力学特点时发现，24位受试者中有15位出现双峰现象，至于为何会出现双峰现象，可能是因为双氯芬酸钠存在着特殊的吸收机制，体内吸收存在肠肝循环，还有可能是因为药物进入人体后，一部分药物进入淋巴，浓度下降后又从淋巴缓慢释放，因此出现双峰现象。也有学者认为，药物剂型的不同也可能导致吸收机制的差异。研究发现，当双氯芬酸钠采用缓释胶囊剂型时，并没有出现双峰现象，因此双峰现象出现的真正原因还有待进一步研究。

2、不同剂型对药代动力学的影响

双氯芬酸钠的剂型有多种，包括片剂、注射剂、栓剂等。不同剂型双氯芬酸钠的吸收速率、药物达峰时间、达峰浓度等都存在着相当大的差异性。比较了双氯芬酸钠迟效制剂和肠溶片吸收机制的不同，受试者口服迟效制剂及肠溶片制剂，两者含量均为100mg/片，结果证明口服后迟效制剂能明显推迟达峰时间，降低峰浓度，平均滞留时间也要大于肠溶片。相比较而言，迟效制剂能够延长药物的作用时间，降低血药浓度，从而减轻其毒副作用。栓剂和胶浆剂是另外两种剂型，两者均通过直肠给药，直肠给药能够有效使药物达到快速退热与止痛的疗效，有显效快、疗效高的特征。而这两者当中，胶浆剂又优于栓剂，在相同剂量下，药物达峰时间早，峰浓度高。

四、用途

临床用于减轻炎症的疼痛，例如类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎、肩周炎、滑囊炎、肌腱及腱鞘炎、腰脊痛、扭伤、劳损及其他软组织损伤。另外也可用于急性痛风、头痛、神经以及肿瘤等引起的疼痛，对痛经、牙痛和术后疼痛等也有效。

胎进行致畸性研究，结果发现，双氯芬酸钠虽然对胚胎的发育有一定致畸作用，但是从整个胚胎发育过程来看，并不影响胚胎的正常生长。可见双氯芬酸钠虽对动物胚胎有一定损害，但没有致畸作用。

五、制备

(1)双氯芬酸甲酯的制备

将邻溴(4.6g，0.02mol)，2，6-二氯苯胺(8.2g，0.05mol)，碘化亚铜(0.77g，0.004mol)，无水碳酸钾(5.6g，0.04mol)和二甲苯(100ml)置于干燥的反应瓶中，在氮气保护下，130℃搅拌下回流反应40h，反应完毕后加入活性炭，趁热抽滤，滤液减压浓缩至干。残留物用甲醇溶解，于冰水浴中冷却结晶，抽滤，干燥得白色固体5.2g(双氯芬酸甲酯)，收率83.1％。熔点：101～102℃，HPLC测定含量大于98％。

(2)双氯芬酸钠的合成

将氢氧化钠(1.2g，0.03mol)，甲醇(40ml)置于反应瓶中，于搅拌下加入双氯芬酸甲酯(3.1g，0.01mol)，60℃反应10h，反应完毕后，减压蒸出溶剂，残留物用水(20ml)加热溶解，于冰水浴中冷却结晶，抽滤，干燥得粗品，粗品用去离子水重结晶，活性炭脱色，得白色结晶性粉末3.04g，熔点：283～285℃，收率95.5％。

上述反应的总收率以邻溴计算为79.4％。