本研究通过检测胰腺导管腺癌细胞系和患者胰腺导管腺癌组织中的乳酸含量发现胰腺导管腺癌中存在乳酸的大量堆积,乳酸堆积进一步促进胰腺导管腺癌细胞产生乳酸化修饰。组蛋白H3K18乳酸化(H3K18la)在胰腺导管腺癌中也呈现高表达,且与患者生存期呈负相关。研究团队在体内和体外实验中发现,分别利用糖酵解抑制剂干预或敲减乳酸脱氢酶A，可抑制乳酸产生并下调H3K18la水平。使用CUT&Tag测序、转录组测序联合GEPIA数据库,筛选受H3K18la调控的基因。通过ChIP-qPCR、RT-qPCR及western blot分析,证实了H3K18la可调控TTK和BUB1B的表达,TTK和BUB1B本身在胰腺癌中呈现高表达;且表达水平越高，患者总生存期和无病生存期越短。在胰腺导管腺癌细胞系中,敲减TTK和BUB1B可抑制肿瘤细胞增殖和迁移。TTK作为一种双特异性激酶,可磷酸化乳酸脱氢酶A的酪氨酸239位点,进一步影响酶活性、乳酸产生及组蛋白乳酸化水平。本研究揭示了组蛋白乳酸化(尤其是H3K18la)参与介导胰腺导管腺癌的发生发展,明确了糖酵解.H3K18la-TTK/BUB1B正反馈调控环路在胰腺导管腺癌发生发展中的重要作用为研发胰腺导管腺癌治疗新策略、开发药物作用新靶点提供理论基础。
