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2024/12/5 13:22:32研究背景
唐氏综合征(Down syndrome, DS),也称为21-三体综合征,是由异常携带21号染色体的额外拷贝而引起的先天性智力障碍疾病。我国约有100万唐氏患者,在发育阶段表现出智力障碍,40岁后会出现类似阿尔兹海默症的病症。患者除了神经系统异常,还表现出自身免疫性疾病、炎症性疾病和增加血液系统恶性肿瘤的易感性。
β2-微球蛋白(β2-microglobulin,B2M)是细胞表面人类淋巴细胞抗原(HLA)的β链(轻链)部分,由淋巴细胞、血小板、多形核白细胞产生。B2M的结构和功能是高度保守的,在脊椎动物中作为MHC I和类MHC I分子的关键组分,B2M在细胞毒性T细胞(CTL)的免疫反应中起着至关重要的作用。B2M可作为多种疾病的预后标志物和有潜力的癌症治疗靶点,血液中B2M积累会发生认知障碍和神经损害。
厦门大学王鑫教授团队近期在Cell期刊发表了题为“β2-microglobulin functions as an endogenous NMDAR antagonist to impair synaptic function”的文章,首-次发现外周血参与唐氏综合征的认知障碍,发现患者血液中β2-微球蛋白(B2M)表达升高,并且能够穿过血脑屏障,作用于神经细胞的NMDA受体,引发认知损伤。进一步研究发现,敲除B2M基因或抗B2M抗体可抵消小鼠的突触损伤,使用竞争性多肽阻断B2M与NMDA受体相互作用可恢复突触功能。
01:血浆B2M水平升高损害认知和突触功能
本研究团队通过连体共生手术将唐氏小鼠模型Dp16和野生型小鼠建立血液共享,发现唐氏小鼠血液会损害野生型小鼠的突触功能。并且将唐氏患者血浆注射到免疫缺陷小鼠体内,也会损害小鼠的突触,说明唐氏患者血浆存在导致突触损伤的成分。通过蛋白质组学研究,发现β2-微球蛋白(B2M)是患者血浆导致突触损伤的“元凶”。
图1 唐氏小鼠血液损伤连体野生型小鼠突触可塑性
02:B2M下调可恢复小鼠的突触和认知功能
利用双光子成像技术,研究团队发现游离的B2M可以穿过血脑屏障,进入脑实质,且脑中约一半的B2M来源于外周。研究人员通过尾静脉注射抗体中和唐氏小鼠血中游离的B2M,显著改善了唐氏小鼠的突触和认知功能,证实了外周的B2M参与调控唐氏认知损伤。
图2 B2M蛋白可以透过血脑屏障
03:阻断B2M-NMDAR改善小鼠的突触障碍
B2M在大脑中的功能是否也依赖于MHC-I呢?研究团队在MHC-I缺陷的小鼠和T细胞受体缺陷的小鼠上进一步验证,发现B2M同样可以损伤这两种小鼠的突触功能,说明B2M对突触和认知功能的损伤不依赖于MHC-I和TCR。
利用蛋白质谱技术,研究团队找到了B2M在脑中的作用靶点——NMDA受体,并发现了B2M通过结合NMDA受体GluN1亚基从而抑制受体功能。通过一系列电生理和分子生物学实验,研究团队筛选出了可以竞争性阻断B2M与GluN1结合的多肽GluN1-P2;脑内注射GluN1-P2可以显著恢复NMDA受体功能,并逆转唐氏小鼠的突触损伤。
图3 B2M-GluN1竞争结合肽改善唐氏和衰老小鼠突触功能
在衰老过程中,游离的B2M蛋白水平会显著升高,研究团队发现GluN1-P2多肽同样可以逆转衰老相关突触损伤。在多种导致认知损伤的疾病状况下,均有B2M水平显著增加,如阿尔茨海默病和感染等,本研究发现的B2M作用模式可能是多种认知障碍疾病的共有-病理机制。
综上所述,该研究发现了外周B2M通过血脑屏障损伤突触的非经典功能,揭示了B2M拮抗NMDA受体的新机制,为认知障碍疾病提供了新的治疗思路和药物靶点。