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大家是否了解1型神经纤维瘤病（NF1）这一罕见病呢？在医学上它被称为切不完的肿瘤。
NF1临床表现多样，影响皮肤、眼部、神经等系统。丛状神经纤维瘤（PN）作为NF1的一种表现形式，其发病率为30%-50%。PN在儿童期生长最迅速，可造成多种并发症，恶变风险高。
手术治疗PN效果有限，难以全部切除，且复发率高，迫切需要新的治疗手段。近年来，靶向治疗取得了显著进展，尤其是MEK抑制剂。研究发现，通过抑制MEK活性，可以有效抑制肿瘤的无限增殖和生长。
据SpringWorks Therapeutics宣布，美国FDA已接受该公司在研MEK抑制剂Mirdametinib的新药申请（NDA）。该申请的PDUFA目标日期为2025年2月28日，有望成为2025年首-款获批上市的激酶抑制剂，用于治疗儿童和成人1型神经纤维瘤病相关的丛状神经纤维瘤（NF1-PN）。
MEK抑制剂研究正当时，目前已获批上市5款药物。新型MEK抑制剂研究也在火热进行中。
SignalChem Biotech（义翘神州全资子公司）专注于研究、开发和生产高质量酶类蛋白产品，已成功开发20多种MEK激酶野生型和突变型蛋白，助力抑制剂药物发现和开发项目。
正视1型神经纤维瘤病治疗难点，守护罕见病患者预后
神经纤维瘤病（neurofibromatosis, NF）是一种常染色体显性遗传性疾病，于2023年进入我国《第二批罕见病目录》。NF在临床和遗传学上主要有3种类型：NF1、NF2和雪旺细胞瘤。NF1属于良性肿瘤，占所有神经纤维瘤病的96%。
NF1多在儿童期发病，临床表现丰富，可累及皮肤、软组织、内脏、骨骼及中枢神经系统等。典型的临床表现有咖啡牛奶斑（6个以上）、腋窝和（或）腹股沟雀斑、神经纤维瘤（如丛状神经纤维瘤）等。年龄渐长，患儿可能出现学习、认知、社交缺陷等更多症状。
NF1是一种治疗难度大、致畸率和致残率高的多系统综合征，对患儿及家庭造成沉重的经济和心理负担，显著影响患儿生活质量。NF1还存在恶变风险，在临床上属于疑难杂症。
丛状神经纤维瘤（plexiform neurofibromas，PN）在NF1患者中的发病率高达30%-50%。研究发现88%的NF1患者在基线时至少有1种与PN相关的并发症，包括毁容、运动功能障碍、视力障碍等。如未及时干预，伴随病程进展并发症概率会升高，8%-13%的PN会恶变为恶性周围神经鞘瘤（MPNST）。
8岁男孩NF1-PN患者的核磁共振影像
（星号部位，源自文献：DOI: 10.1016/S1474-4422(14)70063-8）
结合临床症状和美容考虑，丛状神经纤维瘤首-选手术切除。但由于PN沿神经弥漫生长，与周围组织边界区分不清，难以全部切除。并且对于发生在头颈部、低龄的儿童PN患者来说，切除更需谨慎。
PN手术治疗除了难以全部切除，还存在复发率高的难题。回顾性研究报道其复发率为25%-66%，且可能出现并发症，如围术期出血和神经功能缺损。
鉴于PN手术治疗的有限效果，科研人员一直在探索NF1-PN发病机制及开发有效的治疗策略。新型靶向药物对NF1临床试验的结果，有望为其治疗提供全新的选择，如MEK抑制剂、mTOR抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂等。
靶向治疗：丛状神经纤维瘤患者的曙光
令人欣喜的是，NF1发病机制逐步明朗。
NF1属于NF1基因突变引起的常染色体遗传罕见病。研究发现，NF1基因缺陷造成神经纤维瘤蛋白（NF1）失活，导致Ras-MAPK信号通路激活时间延长，造成细胞过度增殖，同时延长PI3K-Akt信号通路激活时间，使细胞免于凋亡。
NF1分子机制（源自文献：doi: 10.3390/ijms22115850）
MEK（丝裂原活化蛋白激酶激酶）处于MAPK信号通路中间部分，可以被上游的激酶（如RAF）激活，并进一步磷酸化并激活下游的ERK蛋白激酶，从而促进细胞的生长、分化、增殖等活动。
2016年，司美替尼（Selumetinib）的Ⅰ期临床试验结果为NF1-PN患者带来曙光，71%的患儿肿瘤体积缩小程度≥20%。随后开启的多中心的单臂研究SPRINT试验表明，Selumetinib治疗后患者的总缓解率（ORR）达到68%，3年无进展生存率（PFS）达84%，最-佳响应时的中位缩瘤体积27.9%，74%患者疼痛显著缓解。
基于此，阿利斯康（AstraZeneca）和默沙东（MSD）共同开发的Selumetinib（商品名Koselugo，科赛优）于2020年4月在美国首-次获得FDA的批准上市，2023年5月在中国正式获批上市，并纳入国家医保目录。
Mirdametinib是另一种在研的新型小分子MEK1/2抑制剂，由SpringWorks Therapeutics公司研发。该疗法目前正在接受美国FDA与欧洲药品管理局（EMA）的审评，FDA预计在2025年2月28日公布审评结果。
Mirdametinib的关键2b期ReNeu试验已达到主要终点，患者的肿瘤体积显著、持久地减小，疼痛和健康相关生活质量也获得迅速、持续且具有临床意义的改善。试验结果发表在《Journal of Clinical Oncology》。
两名NF1-PN患者（分别为8岁男孩和7岁女孩）的治疗结果，肿瘤体积分别缩小82%和49%。（图片源自doi: 10.1200/JCO.24.01034）
MEK小分子抑制剂研究进展
MEK小分子抑制剂在丛状神经纤维瘤治疗取得良好效果，那么在其他疾病治疗效果怎样呢？
在许多癌症中，蛋白激酶MEK活性高度增强，使肿瘤细胞无限增殖和生长。抑制MEK活性，阻断下游通路，抑制上游基因突变引起的异常活化，进而抑制肿瘤进展。因此，MEK被认为是一个非常重要的治疗癌症的靶点。
截止2024年底，已有5款MEK1/2抑制剂获批上市，其中科州药物研发的妥拉美替尼（Tunlametinib，商品名：科露平）是首-款国产MEK抑制剂，也是首-个获批针对NRAS突变晚期黑色素瘤的靶向药物。
获批上市的MEK1/2抑制剂
名称 | 上市时间 | 研发单位 | 适应症 |
Trametinib（曲美替尼，商品名：Mekinist） | 2013年FDA，2022年国内获批 | GSK | BRAF V600突变阳性不可切除或转移性黑色素瘤、晚期非小细胞肺癌、ERK激酶突变的滤泡性甲状腺癌等 |
Cobimetinib（考比替尼，商品名：Cotellic） | 2015年FDA,国内未获批 | Exelixis、Roche | BRAF V600阳性不可切除或转移性黑色素瘤 |
Binimetinib（比美替尼，商品名：Mektovi） | 2018年FDA,国内未获批 | Pfizer、Array Biopharma | BRAF V600阳性不可切除或转移性黑色素瘤 |
Selumetinib（司美替尼，商品名：Koselugo） | 2020年FDA，2023年国内获批 | AstraZeneca | 1型神经纤维瘤病（NF1）相关的丛状神经纤维瘤（PN） |
Tunlametinib（妥拉美替尼，商品名：科露平） | FDA未获批，2024年国内获批 | 科州药物 | NRAS突变的晚期黑色素瘤 |
MEK抑制剂新药辈出，临床不断。
目前有多个MEK抑制剂进入不同的研发阶段，涉及企业有复星医药、罗氏、恒瑞医药、辉瑞等。据统计在研MEK1/2项目主要为小分子抑制剂（19个），其他还有靶向蛋白水解嵌合体（PROTAC）、分子胶等。
源自智慧芽数据库
其中，有多个项目拟用于治疗神经纤维瘤病。
NFX-179凝胶是NFlection Therapeutics公司开发的局部外用治疗1型神经纤维瘤病（NF1）创新药，处于临床II期阶段。NFX-179通过皮肤表面向肿瘤递送容易被代谢降解的MEK抑制剂，抑制Ras-MAPK通路的过度激活，在Ⅱa期试验中获得积极效果。
复迈替尼（FCN-159）是复星医药自主研发发MEK1/2抑制剂，拟用于治疗晚期实体瘤、1型神经纤维瘤病、组织细胞肿瘤、动静脉畸形等疾病。于2024年5月被CDE纳入优先审评，用于治疗2岁及以上儿童NF1-PN，目前正在进行随机、双盲、安慰剂对照的多中心III期临床研究。
除此之外，还有两款用于治疗1型神经纤维瘤病的MEK抑制剂正在研发中，分别是正大天晴研发的TQ-B3234处于临床Ⅰ期，Pasithea Therapeutics研发的CIP-137401处于临床前阶段。
总之，MEK1/2抑制剂的开发和研究是当前癌症治疗领域的热点，取得的研究进展令人鼓舞，但也面临耐药性的难题。随着对MEK分子机制和突变体研究的不断深入，以及他治疗方法联合使用，在克服耐药性和提高疗法方面具有极大潜力，为为众多癌症患者带来新的曙光。
MEK激酶抑制剂发现解决方案
SignalChem Biotech（义翘神州全资子公司）专注于研究、开发和生产高质量酶类蛋白产品，已成功开发20多种MEK激酶野生型和突变型蛋白，助力抑制剂药物发现和开发项目。
SignalChem Biotech深耕酶领域二十多年，始终坚持“激酶活性为王”。SignalChem Biotech已成功开发出1100多种高活性重组激酶，包括700+野生型激酶及400+临床相关突变体，并提供高度定制化的酶蛋白和检测方法开发服务、以及快速高效的化合物筛选和分析服务，为科学家提供从基础研究到药物发现及开发的全-方位解决方案。
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本文不属于治疗方案推荐，如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。本司产品目前仅可用于科学研究，不可用于临床治疗。
【参考文献】
1. SpringWorks Therapeutics Announces Publication of the Pivotal Phase 2b ReNeu Trial Evaluating Mirdametinib in Adults and Children with NF1-PN in the Journal of Clinical Oncology.
2. FDA Grants Priority Review to SpringWorks Therapeutics’ New Drug Application for Mirdametinib for the Treatment of Adults and Children with NF1-PN.
3. Moertel C.L. et al. (2024) “ReNeu: A Pivotal, Phase IIb Trial of Mirdametinib in Adults and Children With Symptomatic Neurofibromatosis Type 1-Associated Plexiform Neurofibroma” Journal of Clinical Oncology. DOI: doi.org/10.1200/JCO.24.01034
4. Chunhui Jiang, et al. Tumorigenesis in neurofibromatosis type 1: role of the microenvironment. Oncogene, 2021. doi.org/10.1038/s41388-021-01979-z
5. Angela C Hirbe, David H Gutmann. Neurofibromatosis type 1: a multidisciplinary approach to care. Lancet Neurol, 2014. DOI: 10.1016/S1474-4422(14)70063-8
6. 智慧芽数据库
