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骨保护素（OPG）的临床应用

2012-07-03 09:19阅读：2050 来源：爱爱医责任编辑：潘乐乐

[导读] 骨保护素（osteoprotegerin，OPG）是肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）受体家族的新成员，zui初于1997年被两个独立的实验室同时发现，也被称为破骨细胞抑制因子（osclastogenesis inhibitory factor，OCIF），具有抑制破骨细胞的功能。近年来，

    骨保护素（osteoprotegerin，OPG）是肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）受体家族的新成员，zui初于1997年被两个独立的实验室同时发现，也被称为破骨细胞抑制因子（osclastogenesis inhibitory factor，OCIF），具有抑制破骨细胞的功能。近年来，随着医学研究人员与分子生物学研究人员及药学研究人员的广泛深入的合作，人们已经发现骨保护素在骨代谢中的作用机制；除此之外，骨保护素还在类风湿性关节炎、骨质疏松、动脉粥样硬化、糖尿病、免疫系统疾病及肿瘤等疾病的治疗中也具有举足轻重的作用，临床应用十分广泛，越来越受到人们的重视。本文简要介绍骨保护素（OPG）的临床应用如下：

    1 骨保护素（OPG）的发现、结构、功能及命名

    骨保护素（OPG）zui早于1997年被两家实验室同时发现，命名为破骨细胞抑制因子（osclastogenesis inhibitory factor，OCIF），其他研究人员从不同的细胞系中行到肿瘤坏死因子受体样分子-1（tumor necrosis factor receptor-like molecule-1，TNFR-1）和滤泡树突状细胞受体-1（follicular dendritic cell receptor-1，FDCR-1），经DNA文库测序及氨基酸序列分析证明这些新的蛋白质分子都受同一基因编码，后经美国骨与矿物质研究协会提议研究制定标准化命名，于2000年2月8日将以往发现的骨保护素（OPG）、OCIF、TNFR-1、FDCR-1认定为一种因子的同名词，将此蛋白质命名为骨保护素（OPG），并且和RANK（receptor activator of NF-κB）、RANKL（receptor activator of NF-κB ligand）结合起来，RANK为膜受体名称，RANKL为配体名称，骨保护素（OPG）为诱饵受体名称。人类骨保护素（OPG）基因位于染色体8q23-24，为一种可溶性的分泌型糖蛋白。骨保护素（OPG）主要由三个部分组成，其氨基末端为富含半胱氨酸的配体结合域（CRD）；羧基末端肝磷脂结合位点以及中间的2个死亡域同源区（DDH），CRD之间通过链内及链间二硫键连接在一起形成二聚体。骨保护素（OPG）广泛存在于人体多种组织内，在肝、心、肺、肾、胃、小肠、皮肤、脑、脊髓及骨骼中均有较高水平的表达。骨保护素（OPG）的表达受多种因素的调控如体内的一些激素和细胞因子如甲状旁腺激素、血小板衍生生成因子、Ca2+、肾上腺素等。

    2 骨保护素（OPG）在骨科疾病中的应用

    2.1 骨保护素（OPG）作为骨转换的标志物：研究发现绝经后妇女血清骨保护素（OPG）水平随着年龄的增加而增加，推测雌激素缺乏时破骨细胞功能活跃，骨吸收增加，骨丢失加快，刺激机体代偿性骨形成增加，血清骨保护素（OPG）相应增加。Hass等采用骨活检研究尿毒症血透患者血清骨保护素（OPG）水平与骨转换之间的关系，结果表明：血清骨保护素（OPG）降低和甲状旁腺素的升高可以作为骨矿化减少的标志。研究还发现多发性骨髓瘤患者的血骨保护素（OPG）水平降低，且骨保护素（OPG）与I型前胶原羧基端前肽（carboxy-termical propeptide of type I procillagen，PICP）呈显着正相关。骨保护素（OPG）可以反映骨代谢水平，骨保护素（OPG）降低时表示骨形成减少，绝经后骨质疏松中骨保护素（OPG）升高，间接反映骨转换增加，骨吸收大于骨形成。

    2.2 骨保护素（OPG）用于治疗骨质疏松：动物实验表明：适量补充骨保护素（OPG）可以预防去卵巢大鼠骨质疏松的发生。zui近进行的两项随机对照临床试验评价了骨保护素（OPG）-Fc蛋白对人骨代谢生化指标的短期效应：一项应用单剂量骨保护素（OPG）治疗52例绝经后妇女，随访发现治疗后出现骨吸收的抑制，反映破骨细胞指标的尿脱氧吡啶诺林水平下降80%，反映成骨细胞指标的血清骨钙素下降20%;另一项试验对比了单剂量骨保护素（OPG）和氨羟二磷酸二钠对于28例骨髓瘤患者、26例乳癌骨转移患者的治疗作用，结果发现骨保护素（OPG）相比氨羟二磷酸二钠治疗后尿中骨吸收指标N-opetide在乳癌患者中减少74%，在骨髓瘤患者中减少47%。上述试验证明用骨保护素（OPG）-Fc蛋白治疗骨质疏松具有较好的安全性和有效性，如能获得长期可靠的随访将是未来治疗老年性骨质疏松的可喜的发展方向。

    2.3 骨保护素（OPG）与人工关节置换术后的假体松动：人工关节置换术后发生的假体松动严重影响了关节置换手术的长期疗效。研究表明：假体松动的发生与局部骨保护素（OPG）的异常有关。Itonaga等从松动假体周围假膜中分离巨噬细胞，体外培养并加入外源性RANKL，上述细胞被诱导转变为多核破骨细胞样细胞，骨保护素（OPG）则可以抑制这一过程。Crotti等用免疫组化染色及反转录-多聚酶链反应（RT-PCR）技术对人工关节置换术后形成的假膜中相关基因的表达情况进行观察，RANK、RANKL及骨保护素（OPG）mRNA均在假膜中有较高水平的表达，而且许多RANK表达阳性细胞含有磨损颗粒；Kim等对关节置换手术后关节松动的病例进行关节液的检测后发现：松动组关节液中骨保护素（OPG）含量明显低于正常关节组，分析认为可能与破骨细胞大量分化与活化过程中骨保护素（OPG）消耗过多有关。

    3 骨保护素（OPG）在心血管系统疾病中的作用

    骨保护素（OPG）可以在血管内皮细胞、平滑肌细胞中表达和释放，IL-1和TNF-α刺激内皮和平滑肌细胞后可以有骨保护素（OPG）的表达，成纤维生长因子（bFGF）、血管紧张素Ⅱ（Ang-Ⅱ）、血小板衍生生长因子（PDGF）也可调节骨保护素（OPG）表达。骨保护素（OPG）通过提高内皮细胞存活来防止炎症细胞因子的血管损害作用。Zannettino等对201例行冠状动脉造影患者检测血清中骨保护素（OPG），结果显示：血清中骨保护素（OPG）在冠脉狭窄的患者与冠脉无狭窄的患者相经显着升高，多元Logistic回归分析显示血清中骨保护素（OPG）与冠心病病变程度显着相关。尸检发现发生粥样硬化斑块破裂的纤维帽局部有大量的活化的巨噬细胞、泡沫细胞浸润，提示为一种炎性反应：斑块内炎症细胞及共炎性产物对粥样斑块脂质中心的扩大、纤维组织完整性的破坏及细胞外基质的降解是造成斑块不稳定、破裂的主要原因。通过对急性心肌梗死（AMI）、无症状的冠心病组及健康对照组的研究发现骨保护素（OPG）在AMI患者ST段抬高在1 h时显着升高，4周后虽有下降，仍明显高于其他两组，表明骨保护素（OPG）/RANKL可能参与了AMI的发病，与粥样斑块破裂有关。

    4 骨保护素（OPG）与转移性骨肿瘤

    破骨细胞是体内*具有骨质破坏作用的细胞。研究提示：乳癌细胞表达甲状旁腺相关肽（PTHrP），从而促进RANKL表达，抑制骨保护素（OPG）的分泌。逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）、免疫组化及酶联免疫吸附试验（ELISA）分析肿瘤组织及非肿瘤组织、健康组织中的RANKL/骨保护素（OPG）比，结果显示：严重溶骨性破坏患者RANKL/骨保护素（OPG）比值比健康对照组明显升高，提示骨保护素（OPG）表达降低和或RANKL表达增加与溶骨性破坏正相关。因此，恶性肿瘤骨转移过程中骨组织破坏的主要机制是肿瘤细胞刺激破骨细胞促进骨吸收，导致骨组织发生溶骨性破坏，并从骨基质中释放大量细胞因子，促进肿瘤细胞在骨组织中的存活，进而促进肿瘤细胞在骨组织中侵袭性生长，释放出更多的细胞因子。

    5 骨保护素（OPG）与糖尿病

    许多研究证实，糖尿病患者血清骨保护素（OPG）水平显着高于健康人。两项研究观察新诊断无血管并发症的1和2型糖尿病患者血清骨保护素（OPG）水平，治疗前显着高于年龄、性别相当的健康对照组，经治疗后血糖下降，血清骨保护素（OPG）也明显下降，相关分析显示血清骨保护素（OPG）水平与空腹血糖、糖化血红蛋白A显着相关。糖尿病患者骨保护素（OPG）升高的原因目前还不清楚，可能造成骨保护素（OPG）升高的原因不是高血糖而是胰岛素的分泌不足或胰岛素抵抗的HOMA-IR作用有关。糖尿病患者骨保护素（OPG）升高另一种解释是高血糖状态下，炎性反应因子和促骨质疏松因子分泌增加，骨保护素（OPG）对抗其作用而反应性增加。研究表明骨保护素（OPG）与炎性反应因子如肿瘤坏死因子（TNF）-α、高敏C反应蛋白呈明显正相关，且体外试验表明炎性反应因子如（TNF）-α、白细胞介素（IL）-6等可刺激血管内皮细胞和HVSMC分泌骨保护素（OPG）的增加。

    6 骨保护素（OPG）的临床应用展望

    综上所述，骨保护素（OPG）通过对破骨细胞的调控在骨形成和骨吸收的过程中起到十分重要的作用，还在人类诸多疾病的发病中起到重要作用，如骨质疏松症，心血管疾病，糖尿病，转移性肿瘤等，此外骨保护素（OPG）还在免疫系统疾病，强直性脊柱炎，类风湿性关节炎等多种疾病的病理机制中扮演着重要的角色，人们通过对骨保护素（OPG）的研究已经对很多疾病有了深入的了解，为骨质疏松、骨创伤、人工关节置换、心血管疾病及糖尿病等疾病的治疗提供了新的思路。随着对骨保护素（OPG）的深入研究以及分子生物学的进展，随着临床医学与药学的广泛深层次合作，越来越多的有关骨保护素（OPG）的理想药物将会被逐渐开发出来，为临床解决常规药物及手术疗法难以解决的一些难题，从而为人类疾病的治疗掀开崭新的一页。