华中农大80后教授Nature发布表观遗传重要成果

来自华中农业大学、浙江大学和*武汉物理与数学研究所的研究人员报告称，他们通过解析METTL3–METTL14复合物的晶体结构揭示出了N6-腺苷甲基化的结构基础。这一重要的研究成果发布在5月25日的《自然》（Nature）杂志上。

华中农业大学的“80后”教授殷平（Ping Yin）博士是这篇论文的通讯作者。殷平于2009年至2013年在清华大学颜宁与施一公教授实验室攻读博士后，2013年9月来华中农业大学担任教授，主要研究方向为结构生物学，在Nature、Nature子刊、Cell子刊等期刊以*作者或通讯作者发表文章十余篇。

2013年，殷平在清华大鼠生命科学学院攻读博士后时在颜宁教授的指导下，与清华大学的同事们一起揭示出了PPR蛋白特异识别单链RNA的分子机制。这项研究发表在Nature杂志上（清华大学教授连发Nature，Cell Res文章解析分子机制 ）。2014年，任职华中农业大学的殷平与清华大学的颜宁教授再度合作，证实PPR蛋白的氨基末端片段确定了它的二聚化状态。这一研究发现发表在9月17日的JBC上（清华颜宁Nature之后再度聚焦PPR蛋白)。2016年，殷平教授领导华中农业大学、清华大学的研究人员揭示出了，设计的PPR蛋白识别特异单链RNA的结构基础。这项研究发表在Nature Communications杂志上(华中农业大学80后教授Nature子刊聚焦PPR蛋白)。

N6-甲基腺苷是普遍存在于病毒、细菌、酵母、植物和哺乳动物等许多物种中的一种RNA修饰。它通过影响RNA代谢的几个方面如前体mRNA(Pre-mRNA)加工、翻译效率、转录物稳定性和miRNA生物合成，在发育调控、细胞周期、命运决定和热休克应激反应等方面发挥着重要的作用。

三种不同类型的蛋白质因子与m6A修饰的功能相关：“书写器”蛋白（腺苷甲基转移酶），“擦除器”蛋白（m6A去甲基化酶）和“阅读器”蛋白（m6A结合蛋白）。书写器蛋白和擦除器蛋白分别能够可逆地安装和移除这种修饰，由此生成动态的m6A景观。称作为YTH 结构域家族蛋白的阅读器可选择性结合包含m6A的序列，帮助决定RNA的命运。尽管当前已对擦除器蛋白和阅读器蛋白进行了深入地研究，对书写器蛋白结构缺乏了解成为了阐明m6A多功能一个主要的障碍。

在人类，有两种甲基转移酶METTL3(又叫MT-A70)和METTL14作为“阅读器”蛋白参与了这种修饰。序列分析结果表明，两种蛋白属于1类甲基转移酶家族，它们形成了一种核心催化复合物，这一复合物受到另一亚基WTAP的调控。在体外，单独的METTL3和 METTL14显示比较弱的甲基转移酶活性。然而，METTL3–METTL14复合物却具有高得多的催化活性，目前仍有待结构研究阐明这些甲基转移酶协同发挥作用的机制。

在这篇Nature文章中研究人员报告称，获得了处于无配体、结合S-腺苷甲硫氨酸(AdoMet)和结合S-腺苷同型半胱氨酸(AdoHcy)三种状态，具有MTase结构域的METTL3–METTL14异源二聚体晶体结构，分辨率分别达到1.9、1.71 和1.61 埃（Å）。他们证实METTL3 和METTL14均采用了I类Mtase折叠，它们通过一个广泛的氢键网络与彼此互作，生成了一个正电荷沟槽（groove）。值得注意地是，他们只在METTL3的这一口袋而未在METTL14中观察到AdoMet。结合生化分析，这些结果表明在这一m6A甲基转移酶复合物中，METTL3的主要功能是充当催化核心，而METTL14作为RNA结合平台，这令人想起了DNA N6-腺嘌呤甲基转移酶。这些结构信息为调查m6A的功能提供了一个重要的框架。