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alomone labs调节免疫反应

作者：Noemí Bronstein-Sitton，博士

免疫反应是一个受到严格监管的过程，任何违反这种严格监管的行为都可能导致病理现象。除了更熟悉的免疫反应成员之外，离子通道在免疫功能中的关键作用现在在研究中很明显。在这里，我们讨论了 K +通道 K V 1.3 和 K Ca 3.1 (IK Ca 1) 以及嘌呤能受体 P2X7 在调节免疫反应的关键要素中的突出参与。

离子通道的意外作用

虽然不是很明显，但免疫系统和中枢神经系统 (CNS) 之间有很多相似之处。这两个系统都可以处理复杂和动态的输入信号，并产生适当和及时的响应。并且这两个系统都使用极其复杂的机制来确保响应与输入信号匹配，从而防止潜在的损坏。因此，免疫学家现在使用术语“突触”（或“免疫突触”）来描述抗原呈递细胞 (APC) 和 T 淋巴细胞之间的密切接触和相互作用是恰当的。

然而，免疫系统的细胞最初被归类为“电非兴奋性”，即没有电压门控离子通道产生动作电位的细胞，这是中枢神经系统细胞的标志。现在已经确定免疫系统细胞确实表达了一系列显着的电压门控和其他类型的离子通道1。离子通道似乎在调节免疫反应中发挥着重要作用，就像它们在 CNS 的背景下所做的一样。

T细胞活化的调节

K V 1.3 和 K Ca 3.1 通道在 T 细胞活化中起关键作用。K V 1.3 属于电压相关 K +通道的Shaker系列。该通道在造血起源的各种群体中表达，如 T 和 B 淋巴细胞、巨噬细胞和自然杀伤 (NK) 细胞2。T 淋巴细胞中的功能通道由四个 K V 1.3 亚基组成，负责维持静息细胞中的膜电位。K Ca 3.1 通道（也称为 IK Ca 1 或 SK4）是 Ca 2+依赖的 K +具有中等电导的通道。该通道对电压不敏感，并以亚微摩尔浓度的细胞内 Ca 2+开启。该通道通过其 C 端3与钙调素（其 Ca 2+传感器）紧密结合。K Ca 3.1 在静息 T 细胞中以低水平表达，但一旦 T 细胞被*激活4,5就会显着上调。

当 T 辅助细胞 (T H) 淋巴细胞通过其*的 T 细胞受体 (TCR) 参与或激活（见图 1）。活化的 T 细胞随后将增殖并随后分化为适合处理特定病原体的细胞亚群（或效应子）。入侵病原体引起的免疫反应类型可分为两类：主要针对细胞内病原体和病毒的细胞介导（也称为 Th1）反应或抗体依赖性（或 Th2）反应（通过抗体-产生 B 淋巴细胞）主要针对细菌和寄生虫。稍后，活化的 T 细胞分化为记忆细胞，该记忆细胞将提供持久保护，防止同一病原体的反复感染。因此，

T细胞做出的“决定”，是否响应、如何响应，是一个非常复杂的过程，受抗原性质、与APC接触时间长短、微环境（细胞因子、趋化因子等）。正是在这个关键阶段，K +通道 K V 1.3 和 K Ca 3.1 被认为参与其中。目前理解 K +通道参与 T 细胞活化的模型意味着这些通道间接控制T 细胞增殖不可少的细胞内 Ca 2+信号。

抗原诱导的 TCR 激活后的最早步骤是几种蛋白质（如 Lck 和 PLCγ1）的酪氨酸磷酸化。后者将诱导的Ca 2+从细胞内贮存释放通过生产1,4,5-三磷酸肌醇（IP3）的，并且随后持续的Ca 2+从细胞外空间入口。细胞内Ca 2+ 的升高水平必须保持相对较长的时间（几个小时）才能使活化的T细胞增殖。细胞外 Ca 2+根据其电驱动力进入细胞，从而使细胞膜去极化。这会引起 K V 1.3 通道的激活，该通道通过 K +流出，有助于维持负膜电位，从而允许连续的 Ca 2+进入。如上所述，T 细胞活化增强了 K Ca 3.1 通道的表达，该通道响应增加的胞质 Ca 2+而打开，从而进一步使膜电位6,7超极化。

总之，K V 1.3 和 K Ca 3.1的协同作用允许细胞内 Ca 2+的持续升高，从而允许钙调神经磷酸酶和转录因子 NF-AT的 Ca 2+依赖性激活。与该模型一致，K +通道阻滞剂如Charybdotoxin和Margatoxin 可有效抑制抗原依赖性 T 细胞活化和 IL-2 分泌8,9,10。此外，K Ca 的特异性抑制剂3.1 能够抑制先前激活的 T 细胞的激活，再次与模型一致，其中激活后这些通道的表达增加在随后的抗原挑战中发挥重要作用11。

此外，K V 1.3 通道抑制剂能够抑制体内 T 细胞介导的免疫反应，例如对外来抗原12 的延迟型超敏反应或抗体反应。这些结果促使人们认为 K +通道阻滞剂可用作有效的免疫抑制剂。例如，神经炎症是多种神经系统疾病的主要诱因，并由小胶质细胞的激活驱动。在选择性先天免疫的小鼠模型中，小胶质细胞的促炎激活需要K v 1.3，因此 K v 1.3 阻滞剂可能是有价值的治疗候选物，其中小胶质细胞介导的神经毒性在发病机制中发挥作用13。

尽管在过去几年中 K +通道在免疫反应中的参与取得了很大进展，特别是 K V 1.3 和 K Ca 3.1的参与，但似乎有很多有待学习。例如，一项研究表明，主要 K V通道的寡聚组成可能在不同功能的淋巴细胞群中有所不同。例如，激活的 T 细胞（在刺激后无法增殖的活细胞）可能会表达 K V 1.2、K V 1.1 或 K V 1.6 以及 K V1.3，表明响应 T 细胞所经历的实质性生理和功能变化可能与 K V通道14的亚基组成和/或功能的变化平行。与这一想法一致，一份报告显示，T 细胞暴露于缺氧（低氧可用性）会在蛋白质水平下调 K V 1.3 通道，这种效应可以解释先前描述的在缺氧条件下抑制 T 细胞增殖的原因15。

图 1. K V 1.3 通道通过调节 T 细胞活化来调节免疫反应。

抗原呈递细胞如树突状细胞 (DC) 和巨噬细胞吞噬和消化入侵的病原体如细菌。病原体（抗原）的选定肽被“呈递”给 T 辅助 (T H ) 细胞。只有具有适当 T 细胞受体的 T H才能增殖并被激活。活化的T ħ现在能刺激效应器机制，例如浆细胞分泌的抗体和T细胞毒性细胞（T c ^），这将有助于包含所述入侵病原体。最后，活化的 T H要么因细胞凋亡而死亡，要么分化为长寿命的记忆细胞。

控制炎症：P2X7 的核心作用

P2X7 受体是配体门控离子通道大家族的成员，这些通道响应细胞外 ATP 开放。该家族包括 7 个成员 (P2X1-7)，它们的氨基酸序列具有 40-50% 的同一性。所有 P2X 受体的激活导致膜对小阳离子（Na +、K +和 Ca 2+）的渗透性增加，而 P2X7 受体的持续刺激导致产生越来越大的膜孔，可渗透低分子量有机阳离子16．功能性 P2X 通道是多聚体，但与其他 P2X 亚基相比，P2X7 无法形成异聚体通道16. P2X7 受体的另一个不寻常特征是它需要非常高的 ATP 浓度（在毫摩尔范围内）才能变得活跃。这促使人们推测 P2X7 受体可能存在另一种内源性配体。

P2X7 受体在整个造血谱系中广泛表达。该受体已在 T 细胞和 B 细胞、树突细胞 (DC)、巨噬细胞和肥大细胞中发现，并与多种生理活动有关。尽管在哮喘和动脉粥样硬化等病理情况下经常提到炎症，但它实际上是旨在处理组织损伤和感染的复杂机制的重要组成部分。炎症通常在组织损伤（例如由入侵细菌引起）开始分泌化学信号时开始，这些信号招募不同的细胞群，例如中性粒细胞、肥大细胞、树突状细胞和巨噬细胞。这些细胞构成了第一道防线，一方面通过吞噬作用攻击入侵的细菌（巨噬细胞和中性粒细胞），另一方面招募负责*病原体的细胞（T 细胞）。在参与炎症过程的所有细胞上表达的 P2X7 受体已被确定为炎症调节的关键参与者（见图 2）。

P2X7 在免疫系统中最令人惊讶的作用之一是它在分泌生物活性白细胞介素 1β (IL-1β) 中的关键作用。IL-1β 通常被认为是主要的促炎细胞因子，因为它能够启动来自不同细胞类型的各种促炎反应，范围从金属蛋白酶的上调到 IL-6 的分泌17. IL-1β 由被激活的巨噬细胞大量表达，例如感染部位存在细菌 LPS。然而，活化的巨噬细胞只产生无活性的原多肽形式，在它变得活跃之前必须被 caspase-1 切割。值得注意的是，激活的巨噬细胞需要第二个刺激（独立于 LPS）来激活 caspase-1，从而产生成熟的 IL-1β。在这种情况下，*大的信号之一是通过 P2X7 受体18 的细胞外 ATP 。

P2X7 在 ATP 介导的 IL-1β 成熟中的核心作用在从 P2X7 敲除小鼠中分离的巨噬细胞中得到证实。这些细胞无法产生成熟的 IL-1β，即使它们响应 LPS 产生大量 proIL-1β 19。P2X7 在免疫反应中的其他已知功能包括白细胞和淋巴细胞中 L-选择素的脱落、ATP 介导的增殖和凋亡、杀死细胞内细菌以及激活细胞内炎症相关信号转导途径，例如 NF-B 易位至单核细胞和巨噬细胞中环加氧酶-2 (COX-2) 的细胞核或上调20,21,22. 事实上，在炎症性关节炎小鼠模型中，缺乏 P2X7（P2X7 敲除）的小鼠的疾病严重程度显着降低，这提示 P2X7 可能是抗炎药物的有吸引力的靶点23。尽管如此，很难将这些发现与非常高浓度的细胞外 ATP 是激活 P2X7 所必需的事实相协调，因为这些 ATP 浓度似乎不符合生理学。一项特定的研究可能有助于解开谜团。作者表明，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD) 可作为 ADP-核糖基转移酶 2 (ART2) 的底物，这是一种催化 ADP-核糖与受体蛋白（在本例中为 P2X7 24）连接的胞外酶. ART2 介导的 ADP 核糖基化可以激活 P2X7 和所有已知的下游信号，例如 Ca 2+动员和 L-选择素在没有 ATP 的情况下脱落。为了产生这些效果，只需要相对较小浓度的细胞外 NAD（在微摩尔范围内）。因此，P2X7 生理激活的推定模型是，通过死亡细胞的裂解在炎症部位释放的细胞外 NAD（作为细胞外 ATP）被在炎症细胞的细胞膜上表达的 ART2 分解代谢。位点，因此激活这些细胞上的 P2X7 通道。

图 2. P2X7 通过调节炎症介质的表达来控制炎症。

细菌通过细胞膜中的特定受体激活巨噬细胞。活化的巨噬细胞分泌大量炎症介质，包括趋化因子、细胞因子和其他有助于募集和激活其他免疫细胞的物质。

其他功能，其他渠道

上面对 K V 1.3、K Ca 3.1 和 P2X7 参与免疫反应调节的说明并没有概括离子通道对免疫反应的总体贡献。相反，有许多离子通道已经被观察到，它们的功能对免疫反应同样重要。

主要示例是 Ca 2+通道。如上所述，细胞内 Ca 2+浓度的升高对于淋巴细胞（T 细胞和 B 细胞）和白细胞（巨噬细胞、中性粒细胞、肥大细胞）的激活至关重要。刺激后细胞内储存的Ca 2+的释放得到了很好的表征。然而，介导随后从细胞外介质进入Ca 2+的通道的分子身份仍然难以捉摸，该通道是导致 Ca 2+水平升高的主要原因。不确定性始于用于描述质膜 Ca 2+通道的术语。名称 Ca 2+释放激活的 Ca 2+通道 (CRAC) 和存储操作的 Ca 2+通道 (SOCC) 可互换使用，尽管这两种通道的生物物理特性可能存在差异。CRAC 通道分子特性的主要候选者是 TRP 基因超家族的成员。TRPC3 和 TRPC6 已经在 T 细胞中进行了研究，尽管目前最喜欢的是 TRPV6 (CaT1) 25,26。

在淋巴细胞中也观察到Cl -通道，它们的作用是在渗透压力1 后减少细胞的体积。此外，Cl-通道阻滞剂已被证明可抑制淋巴细胞活化和增殖27。在 CRAC 通道的情况下，Cl -通道的分子身份尚不清楚，尽管已在几个造血细胞系中检测到来自 CLC3 通道的 mRNA 28。

最后，已在免疫系统细胞中鉴定出几种离子通道，但尚未对其功能进行*研究。这一组包括上皮细胞的Na +淋巴细胞通道（ENaC的）29，水通道蛋白9在嗜中性粒细胞30，和烟碱乙酰胆碱受体在B淋巴细胞31,32。

毫无疑问，在接下来的几年里，进一步的研究将揭示离子通道在免疫反应中的新的，也许不是那么出人意料的作用。

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